El 10 de noviembre de 1821, en la Villa de Los Santos, se dan los primeros intentos de los istmeños por independizarse de España. Ese sentir se hizo realidad el 28 de noviembre de 1821 liderado por el Coronel José de Fábrega.
Luego de una reunión con los líderes de la sociedad panameña el 20 de noviembre, se organizan y consuman la anhelada independencia el 28 de noviembre en un cabildo abierto en la ciudad de Panamá (Casco Antiguo).
El edificio del Cabildo se encontraba en donde hoy está ubicado el Palacio Municipal, frente a la Plaza de la Independencia (Plaza de la Catedral), lugar donde se proclama oficialmente la independencia de España.
Armados con algunos fusiles, palos y piedras los istmeños esperaron cualquier reacción del ejercito español. Felizmente terminó en la firma de un tratado de paz entre españoles e istmeños el 4 de enero de 1822. Todo esto se produjo sin llegar a un conflicto armado.
Inspirados por la gesta independentista de Simón Bolivar en el sur del continente los panameños deciden independizarse y unirse voluntariamente a la Gran Colombia.